Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): Houve relatos de reações graves, às vezes fatais, em pacientes recebendo um inibidor da recaptação de serotonina em combinação com um IMAO. Estes relatos incluíam os seguintes sintomas: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alterações do estado mental, incluindo agitação extrema, progredindo para delírio e coma. Estas reações também foram relatadas em pacientes que haviam suspendido há pouco tempo um inibidor de recaptação de serotonina antes de iniciar um IMAO.
Alguns pacientes apresentaram quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna. Os efeitos do uso combinado de duloxetina e IMAOs não foram avaliados em humanos ou em animais. No entanto, em razão de duloxetina ser um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina, recomenda-se que não seja usado em combinação com um IMAO ou dentro de, no mínimo, 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida da duloxetina, devem-se passar, no mínimo, cinco dias da interrupção do duloxetina até o início de um tratamento com um IMAO.
Antidepressivos tricíclicos (ATC): Deve-se ter cuidado com a administração simultânea de antidepressivos tricíclicos (ATC) e duloxetina, pois esta pode inibir o metabolismo dos ATC. Pode haver a necessidade de redução da dose e monitoramento das concentrações plasmáticas do ATC, caso o mesmo seja administrado simultaneamente à duloxetina.
Drogas metabolizadas pela CYP1A2: Em um estudo clínico, a farmacocinética da teofilina, um substrato da CYP1A2, não foi afetada de forma significativa pela coadministração com duloxetina (60 mg duas vezes ao dia). Estes resultados sugerem que é improvável que a duloxetina cause um efeito clinicamente significativo no metabolismo de substratos da CYP1A2.
Inibidores da CYP1A2: Devido ao fato de a CYP1A2 estar envolvida com o metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes da CYP1A2 provavelmente resultará em concentrações mais altas da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg, uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP1A2, reduziu o clearance plasmático aparente da duloxetina em cerca de 77%. Aconselha-se cautela ao se administrar Cymbalta com inibidores da CYP1A2 (por ex.: alguns antibióticos à base de quinolona) e, nesse caso, uma dose mais baixa de Cymbalta deve ser usada.
Drogas metabolizadas pela CYP2D6: Cymbalta é um inibidor moderado da CYP2D6.
Quando administrado na dose de 60 mg, duas vezes ao dia em associação a uma dose única de desipramina, um substrato da CYP2D6, duloxetina aumentou em três vezes a AUC da desipramina. A coadministração de duloxetina (40 mg, duas vezes ao dia) aumentou em 71% o estado de equilíbrio da AUC da tolterodina (2 mg, duas vezes ao dia), mas não afetou a farmacocinética do metabólito 5-hidroxil. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar Cymbalta com medicamentos predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e com índice terapêutico estreito.
Inibidores da CYP2D6: O uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes da CYP2D6 pode resultar em concentrações mais altas de duloxetina, já que a CYP2D6 está envolvida em seu metabolismo. A paroxetina (20 mg, uma vez ao dia) diminuiu em cerca de 37% o clearance plasmático aparente de duloxetina. Aconselha-se cuidado ao se administrar duloxetina com inibidores da CYP2D6 (por ex.: ISRS).
Drogas metabolizadas pela CYP3A: Resultados de estudos in vitro demonstram que a duloxetina não inibe ou induz a atividade catalítica da CYP3A. Desta forma, não se espera um aumento ou diminuição no metabolismo de substratos da CYP3A (por ex.: contraceptivos orais ou outras drogas esteroidais) associado ao tratamento com duloxetina.
No entanto, estudos clínicos ainda não foram realizados para avaliar este parâmetro.
Drogas metabolizadas pela CYP2C9: Resultados de estudos in vitro demonstram que a duloxetina não inibe a atividade enzimática da CYP2C9. Em um estudo clínico, a farmacocinética da S-varfarina, um substrato da CYP2C9, não foi significativamente afetada pela duloxetina.
Álcool: Quando duloxetina e o álcool foram administrados em tempos diferentes, de forma que seus picos de concentração coincidissem, notou-se que duloxetina não aumentou o prejuízo das habilidades mental e motora causado pelo álcool. No banco de dados de estudos clínicos com duloxetina, três pacientes tratados com duloxetina tiveram lesões hepáticas manifestadas através da elevação de ALT e bilirrubina total, com evidência de obstrução. Em todos estes casos, foi descrito uso concomitante significativo de álcool, o que pode ter contribuído para as anormalidades constatadas.
Antiácidos e antagonistas H2: duloxetina tem um revestimento entérico que resiste à dissolução no estômago até alcançar um segmento do trato gastrointestinal onde o pH excede 5,5. Em condições extremamente ácidas, duloxetina, desprotegido pelo revestimento entérico, pode sofrer uma hidrólise, formando naftol. É aconselhável cuidado ao se administrar duloxetina para pacientes que possam apresentar retardo no esvaziamento gástrico (por ex.: alguns pacientes diabéticos).
Medicamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem promover uma liberação precoce de duloxetina. Entretanto, a coadministração de duloxetina com antiácidos que contenham alumínio ou magnésio (51 mEq) ou de duloxetina com famotidina não causou efeito significativo nas taxas ou na quantidade absorvida de duloxetina após a administração de uma dosagem de 40 mg. Não há informações se a administração concomitante de inibidores da bomba de prótons afeta a absorção de duloxetina.
Fitoterápicos: A ocorrência de eventos indesejáveis pode ser mais comum durante o uso concomitante de duloxetina com preparações fitoterápicas que contenham a Erva de São João (Hypericum perforatum) (ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Drogas do SNC: Devido aos efeitos primários da duloxetina serem sobre o SNC, deve-se tomar cuidado quando o mesmo for usado em combinação com outras drogas que agem no SNC. O uso concomitante de outras drogas com atividade serotoninérgica (por ex.: ISRS e IRSN, triptanos ou tramadol) podem resultar numa síndrome serotoninérgica (ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Drogas com altas taxas de ligação a proteínas plasmáticas: duloxetina encontra-se altamente ligado a proteínas plasmáticas (> 90%). Portanto, sua administração a pacientes tomando outra droga que esteja altamente ligada a proteínas plasmáticas pode causar aumentos das concentrações livres da outra droga.
Lorazepam: Sob condições de estado de equilíbrio, duloxetina não teve nenhum efeito sobre a cinética do lorazepam e o lorazepam não teve nenhum efeito sobre a cinética de duloxetina.
Triptanos: Houve raros relatos pós-lançamento de síndrome serotoninérgica com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e um triptano. Se o tratamento concomitante de duloxetina com um triptano for clinicamente indicado, aconselha-se a observação cuidadosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e aumentos na dose.
Exames laboratoriais e não laboratoriais: Em estudos clínicos para o tratamento da dor neuropática diabética, observou-se um pequeno aumento na glicemia de jejum e no colesterol total dos pacientes que usaram duloxetina.
Já em estudos clínicos para transtorno depressivo maior, observou-se pequenos aumentos médios nos exames para dosagem de TGP (ALT), TGO (AST), CK (CPK) e fosfatase alcalina. Foram obtidos eletrocardiogramas de pacientes tratados com duloxetina e de pacientes tratados com placebo em estudos clínicos de até 13 semanas.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos intervalos QTC, QT, PR e QRS entre os pacientes tratados com Cymbalta e aqueles tratados com placebo.
Nicotina: A biodisponibilidade de duloxetina parece ser cerca de um terço mais baixa em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, não há necessidade de ajuste na dose para fumantes.
Alimentos: duloxetina pode ser administrado independentemente das refeições.
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